KAISTは単一の刺激による細胞運命の方向転換を明らかにする

幹細胞を望ましい細胞型に誘導したり、免疫細胞の炎症反応を調節したりするには、どの遺伝子を制御する必要があるでしょうか?韓国の研究チームは、遺伝子を永続的に変更することなく、一度の一時的な介入で細胞を望ましい状態に導くために必要な主要な標的を特定する汎用計算フレームワークを開発した。

KAIST（ペ・チュンシク理事長）は9月23日、脳生物工学科のチョ・グァンヒョン教授率いる研究チームが、細胞内にすでに存在する遺伝子制御ダイナミクスを利用し、最小限の一時的な介入で細胞の運命を望ましい方向にリダイレクトするコア技術であるNUDGEを開発したと発表した。

細胞の運命を変える技術は、幹細胞を特定の機能を持つ細胞に分化させたり、病気や老化した細胞を正常に近い状態に戻したりすることができるため、難病の治療や再生医療の発展に重要なツールとして注目を集めています。たとえば、分化とは、幹細胞が心筋細胞やニューロンなど、異なる機能を持つ特定の細胞型になるプロセスを指します。

しかし、細胞運命を制御する既存の方法は、特定の遺伝子を「オン」または「オフ」状態にロックしておくなど、主に永続的な介入に依存していました。このアプローチでは望ましいセル状態を生成できますが、制限があります。それは可塑性、つまり細胞が環境の将来の変化に適応することを可能にする柔軟性を低下させる可能性があり、また自然界には存在しない異常な細胞状態を引き起こす可能性もあります。

研究チームは、細胞を強制的に固定状態にするのではなく、単一の一時的な刺激で細胞が自力で望ましい状態に到達できるようにする新しい戦略を考案した。このアプローチは、詰まった水路を簡単に取り除き、水に独自の進路を見つけさせるのと同じように、細胞内にすでに存在する遺伝子制御ダイナミクスを標的方向に押し動かします。

同チームが開発した技術であるNUDGE（遺伝子制御ネットワークの自然なダイナミクスの制御）は、計算論理モデルを使用して、細胞内の主要な遺伝子がどのように相互に影響し合うかを調べ、その結果として細胞が最終的に到達する状態を決定する。次に、これらの遺伝子相互作用を記述する論理関数を数学的に分解して、細胞を現在の状態から望ましい状態に変換するために必要な制御因子の最小限の組み合わせを特定します。

たとえば、幹細胞を心筋細胞に分化させることが目的の場合、NUDGE は一時的に活性化または阻害される分子標的を特定する「最小限の介入のための青写真」として機能します。

このフレームワークの強みは、その正確な方法がモデル内で望ましい表現型につながるすべての最小制御の組み合わせを特定することが数学的に保証されていることです。研究チームは、フレームワークを大規模な分子ネットワークに拡張する効率的な近似手法も提示しました。

NUDGE は、ナッジすべき要素を特定するだけではありません。また、刺激を受けた細胞が目標状態に到達するまでにどのような経路をたどるのか、また、到達した状態がどの程度安定して維持されるのかを分析することもできるため、遷移中に予期せぬ状態が発生するかどうかを予測することが可能になります。

研究者らは、単一のノードを固定するだけで目標の表現型を達成できる生物学的ネットワークの 63 の公開モデルにおける永続的な制御を評価しました。 55は、可塑性の低下、または制御されていないネットワークからのアトラクターの欠如を示しました。これとは別に、NUDGE 近似は、69 の大規模生物学的ネットワークにおける 552 の制御問題の 90% 以上で、平均介入誤差が 0.01 未満を達成しました。誤差は、望ましくない表現型を含むシミュレートされた収束状態の割合を測定しました。各問題に対する 3 つの手法によるエラーのない最小サイズの介入をプールした結果、NUDGE では平均 83% であったのに対し、IBMFA では 59%、LDOI では 53% でした。

NUDGE が実際の生物学的現象をどの程度うまく説明しているかを評価するために、研究者らは NUDGE を 3 つの異なるプロセスに適用しました。心筋細胞の分化、アレルギー反応に関与するマスト細胞の運命決定、および免疫細胞の一種であるマクロファージの抗炎症状態への変換です。

分化中の心筋細胞では、このフレームワークは、心臓の発生と再生に重要な遺伝子であるMESP1が分化初期に一時的に活性化するが、成熟心筋細胞では不活性化するという既知のパターンを再現した。このモデルは、MESP1 を継続的に活性化させ続けることなく、MESP1 と別の規制標的が関与する単一の一時的な介入がどのように差別化を誘導できるかを示しています。

研究チームはまた、GATA2とGATA1がマスト細胞形成中の細胞運命の重要な調節因子であることを特定した。マクロファージモデルにおいて、研究チームは、炎症表現型と抗炎症表現型の間、およびM2サブタイプ間で移行する能力を維持しながら、M2抗炎症状態を誘導するための、IL-4を使用する介入を含む単一の一時的介入のための最適な戦略を導き出した。

この技術の重要性は、ネットワークの制御されていないダイナミクスの中に望ましい表現型を持つ安定した状態が存在する場合に、単一の一時的な介入で細胞を望ましい状態に導くことができる場所を特定する汎用フレームワークを提供することです。正常な幹細胞を誘導して心筋細胞などの特定の細胞型に分化させることから、病気の細胞や老化した細胞の正常化、損傷した組織の再生、免疫応答の調節、がん細胞を正常に近い状態に戻すがん逆転療法の設計まで、幅広い応用が期待されています。

チョ教授は、「NUDGEは特定の細胞を健康な状態に戻すことに限定された技術ではなく、最小限の一回の刺激で細胞を現在の状態から望ましい状態に導く汎用の細胞制御技術である」と述べた。同氏は、この技術が幹細胞の分化、老化、自己免疫疾患、再生医療、がんの逆転療法における新たな制御戦略を設計するための基本ツールとして機能すると期待されていると付け加えた。

この研究は、KAISTの脳生物工学科の修士号取得者であるフェリオ・ブラフマナ氏と博士課程の学生であるコービン・ホッパー氏によって実施され、両氏は共同筆頭著者として等しく貢献し、博士課程の学生であるウジョン・リー氏が共著者となった。この研究結果は、米国科学アカデミー紀要 (PNAS) に 9 月 14 日にオンライン掲載されました。

※論文タイトル：Discovering minimum control of cellFate through Natural Dynamics、DOI：10.1073/pnas.2604777123

この研究は、韓国政府、科学情報通信技術部 (ICT) によって資金提供された韓国国立研究財団からの助成金によって支援されました (RS-2023-NR077224、RS-2024-00405360、RS-2025-17652976 および 2021M3A9470) [Bio & Medical Technology Development Program]）。また、この研究は、韓国保健福祉部と科学技術情報通信部が資金提供する韓国認知症研究センターを通じた韓国認知症研究プロジェクトからの助成金(RS-2025-02264017)と、韓国科学技術院(KAIST)のQuantum+Xプロジェクト・コンバージェンスおよび30 RISTグランド・チャレンジ・プロジェクトによって支援された。