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幹細胞を望ましい細胞型に誘導したり、免疫細胞の炎症反応を調節したりするには、どの遺伝子を制御する必要があるでしょうか?韓国の研究チームは、遺伝子を永続的に変更することなく、一度の一時的な介入で細胞を望ましい状態に導くために必要な主要な標的を特定する汎用計算フレームワークを開発した。 KAIST（ペ・チュンシク理事長）は9月23日、脳生物工学科のチョ・グァンヒョン教授率いる研究チームが、細胞内にすでに存在する遺伝子制御ダイナミクスを利用し、最小限の一時的な介入で細胞の運命を望ましい方向にリダイレクトするコア技術であるNUDGEを開発したと発表した。 細胞の運命を変える技術は、幹細胞を特定の機能を持つ細胞に分化させたり、病気や老化した細胞を正常に近い状態に戻したりすることができるため、難病の治療や再生医療の発展に重要なツールとして注目を集めています。たとえば、分化とは、幹細胞が心筋細胞やニューロンなど、異なる機能を持つ特定の細胞型になるプロセスを指します。 しかし、細胞運命を制御する既存の方法は、特定の遺伝子を「オン」または「オフ」状態にロックしておくなど、主に永続的な介入に依存していました。このアプローチでは望ましいセル状態を生成できますが、制限があります。それは可塑性、つまり細胞が環境の将来の変化に適応することを可能にする柔軟性を低下させる可能性があり、また自然界には存在しない異常な細胞状態を引き起こす可能性もあります。 研究チームは、細胞を強制的に固定状態にするのではなく、単一の一時的な刺激で細胞が自力で望ましい状態に到達できるようにする新しい戦略を考案した。このアプローチは、詰まった水路を簡単に取り除き、水に独自の進路を見つけさせるのと同じように、細胞内にすでに存在する遺伝子制御ダイナミクスを標的方向に押し動かします。 同チームが開発した技術であるNUDGE（遺伝子制御ネットワークの自然なダイナミクスの制御）は、計算論理モデルを使用して、細胞内の主要な遺伝子がどのように相互に影響し合うかを調べ、その結果として細胞が最終的に到達する状態を決定する。次に、これらの遺伝子相互作用を記述する論理関数を数学的に分解して、細胞を現在の状態から望ましい状態に変換するために必要な制御因子の最小限の組み合わせを特定します。 たとえば、幹細胞を心筋細胞に分化させることが目的の場合、NUDGE は一時的に活性化または阻害される分子標的を特定する「最小限の介入のための青写真」として機能します。 このフレームワークの強みは、その正確な方法がモデル内で望ましい表現型につながるすべての最小制御の組み合わせを特定することが数学的に保証されていることです。研究チームは、フレームワークを大規模な分子ネットワークに拡張する効率的な近似手法も提示しました。 NUDGE は、ナッジすべき要素を特定するだけではありません。また、刺激を受けた細胞が目標状態に到達するまでにどのような経路をたどるのか、また、到達した状態がどの程度安定して維持されるのかを分析することもできるため、遷移中に予期せぬ状態が発生するかどうかを予測することが可能になります。 研究者らは、単一のノードを固定するだけで目標の表現型を達成できる生物学的ネットワークの 63 の公開モデルにおける永続的な制御を評価しました。 55は、可塑性の低下、または制御されていないネットワークからのアトラクターの欠如を示しました。これとは別に、NUDGE 近似は、69 の大規模生物学的ネットワークにおける 552 の制御問題の 90% 以上で、平均介入誤差が 0.01 未満を達成しました。誤差は、望ましくない表現型を含むシミュレートされた収束状態の割合を測定しました。各問題に対する 3 つの手法によるエラーのない最小サイズの介入をプールした結果、NUDGE […]