Signal Transduction and Targeted Therapy 誌に掲載された最近の選択的レビューで、著者らは、人工知能 (AI) がバイオマーカーの発見、検証、生物学的解釈、臨床的有用性、さまざまな疾患における治療統合をどのようにサポートできるかを検討しました。
背景
有望なバイオマーカーが患者ケアに役立つためには、強力な予測力以上のものが必要です。バイオマーカーは、健康問題の検出、分類、治療の指針に役立ちますが、初期の研究で良好な結果を示した多くの候補を独立したコホートで再現したり、臨床上の意思決定を改善したりすることはできません。同時に、バイオマーカーの研究は、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオミクス、代謝、画像、細胞、循環、デジタルデータなどの測定値の組み合わせに依存しています。
AI はこのデータを統合し、複数のスケールにわたるパターンを特定できますが、バイアス、交絡、データの異質性、過剰適合、不十分な外部検証により変換が制限される可能性があります。著者らは、再現可能で、生物学的に関連性があり、臨床的に適用可能で、前向きに検証されたバイオマーカーを求めています。
バイオマーカーのデータ型
バイオマーカーの発見は、分子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、循環バイオマーカー、イメージングバイオマーカー、デジタルバイオマーカーなどの複数の分野に及びます。分子分野では、研究者はゲノミクス、エピゲノミクス、トランスクリプトミクス、プロテオミクスなどのアプローチを使用します。
マルチオミック戦略はこれらの層を統合しますが、単一細胞および空間的アプローチは細胞および組織のコンテキストを保存します。細胞バイオマーカーは、免疫活性化、疲労、系統変化、炎症プログラム、および組織環境を捕捉します。好中球細胞外トラップは、自然免疫の活性化と血管損傷、血栓症、および組織損傷とを結びつけます。
循環バイオマーカーは、疾患生物学を評価する低侵襲手段を提供します。循環腫瘍 DNA、無細胞リボ核酸 (cfRNA)、タンパク質、代謝産物を含む無細胞デオキシリボ核酸 (cfDNA) などのシグナルは、適切な臨床現場での疾患の検出とモニタリングをサポートできます。それらの臨床的価値は、分析前処理、分析感度、腫瘍量、治療のタイミング、および患者の特徴によって異なります。
細胞外小胞は、元の細胞を反映し、細胞間コミュニケーションを促進する分子シグナルを伝えますが、単離方法、夾雑物、定量標準、および実験室の違いにより、バイオマーカーとしての使用が複雑になります。
画像バイオマーカーは、組織の構造と機能に関する情報を提供します。ラジオミクスとコンピュータイメージングは、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴画像法、陽電子放出断層撮影法、およびデジタル病理学からの特徴を定量化しますが、スキャン、取得プロトコル、セグメンテーション、および部位間の調和の違いを制御する必要があります。
ウェアラブル、スマートフォン、周囲センサーからのデジタル バイオマーカーは、睡眠、可動性、自律生理学、症状を捕捉できます。デバイスの異質性、不完全なデータ、行動の交絡、社会経済的バイアスなどの懸念が残ります。
バイオマーカー発見のための AI 手法
従来の機械学習は、データセットに多くの変数が含まれているものの、被験者がほとんど含まれていない場合に引き続き役立ちます。通常の回帰、サポート ベクター マシン、およびツリー アンサンブルにより候補バイオマーカーを特定できますが、漏れ、繰り返しの調整、結果に基づく選択、および不安定な説明により、過度に楽観的な結果が生じる可能性があります。
深層学習は、画像、行列、グラフなどの非線形データや構造化データに役立ちます。表現学習では再利用可能な埋め込みを生成できますが、自己教師あり学習では、設定間の転送が必要なタスクにラベルなしのデータを使用できます。
マルチモーダル機械学習は、画像、実験室測定値、長期的な臨床データ、その他のソースを統合します。転移学習では、大規模な電子医療記録データセットを使用して、より小さなペアのオミクスと臨床コホートをサポートできます。
グラフ ニューラル ネットワークは、遺伝子、タンパク質、経路、薬物、表現型間の関係をモデル化し、生物学的構造を学習に組み込むことができます。
大規模な生物学的データセットでトレーニングされた基礎モデルは、オミクス、創薬、生物学的分析に関わるタスクに再利用可能な表現を提供できます。これらのモデルは、研究者が制御しない場合にバイオマーカーとして現れるバッチ、祖先、または部位のシグナルをコード化することもできます。
生成モデルおよびシミュレーション支援モデルは、候補シグネチャ、分子状態、摂動応答、経路仮説、および考えられるメカニズムを提案できます。このような結果は、最初は証拠ではなく仮説として扱われるべきです。
候補者を前進させるには、内部の一貫性、外部の複製、集団およびプラットフォームにわたる安定性テスト、および臨床的に意味のある利点が必要です。説明可能性の手法は監査と透明性をサポートできますが、生物学的検証や実験的テストに代わることはできません。
機械的AIと臨床翻訳
AI 由来のバイオマーカーのほとんどは相関性があり、そのパターンが発生する理由を特定することなく、結果に関連するパターンを特定します。このようなマーカーは、リスク層別化には依然として有用である可能性がありますが、治療の指針や治療目標の特定にマーカーを使用する場合は、メカニズムの証拠が重要です。
機械的 AI には、生物学的経路、ネットワーク、摂動データ、または因果構造が組み込まれており、シグネチャを疾患プロセスと結び付けます。制約された経路モデルは既知のシグナル伝達関係をコード化できますが、規則的にクラスター化された短い回文間隔の反復実験、薬物反応アッセイ、およびサイトカイン刺激からの摂動データセットは、原因因子を下流の相関関係から区別するのに役立ちます。
因果表現の学習では、介入中に安定した状態を保つ特徴が検索されますが、観察データは未測定の交絡や経時的な疾患の変化に対して脆弱なままです。
経路状態のバイオマーカーは、分子存在量を個別に測定するよりも効果的に機能活性を捕捉できます。彼らは、単一の成分を測定するのではなく、相互作用する分子のネットワークがどのように動作するかを評価します。
この論文では、活性化が個々の構成要素から常に推測できるわけではない生物学的システムの変化の例として、ラパマイシンのホスホイノシチド 3-キナーゼ-プロテインキナーゼ B 機構の標的、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、核因子カッパ B、ヤヌスキナーゼのシグナルトランスデューサーおよび転写経路のアクチベーターについて論じています。
細胞外好中球トラップは別の例を提供します。細胞外好中球トラップは、炎症プロセスと凝固プロセスの間の相互作用を反映している可能性がありますが、治療を導く上でのその価値はまだテストされていません。
機械的アプローチは、治療反応の分類、患者の層別化、研究の強化、治療標的の優先順位付けをサポートできますが、妥当な標的については依然として実験的かつ独立した検証が必要です。
検証と実装
著者らは、発見、外部検証、さまざまな条件下でのテスト、臨床的有用性、実装を含む開発経路を提案しています。
発見のパフォーマンスは有効性を過大評価する可能性があるため、独立したコホートおよびサブグループの外部検証が必要です。
評価は、曲線下面積などの識別手段を超えて、意思決定分析、ワークフローの統合、患者の転帰を含めて拡張する必要があります。前向き研究は、バイオマーカーが治療法選択、投与量、臨床試験の強化の指針となる場合に特に重要です。
一般的な障壁としては、データの不均一性、限られたコホート多様性、不完全な生物学的アノテーション、レポートの不一致、データセットのドリフト、治療関連の交絡、臨床ワークフローへの不適切な統合などが挙げられます。
このレビューでは、調和のとれたデータ収集、多施設での前向き検証、透明性のある報告、測定の一貫性、校正、精度、臨床的有用性の標準化された評価が提案されています。
結論
このレビューでは、AI は分子データ、細胞データ、画像データ、循環データ、デジタルデータを統合して疾患の兆候を特定することにより、バイオマーカーの発見を拡大できると結論付けています。ただし、正確な予測だけでは臨床的価値は確立されません。バイオマーカーには、再現可能な測定、独立したテスト、およびその使用によりケアが改善されるという証拠も必要です。生物学的仮説は多峰性の統合を導く必要があり、実験は提案されたメカニズムをテストする必要があります。
著者らは、AI由来のバイオマーカーを発見段階から治療法開発および臨床上の意思決定にまで前進させるための優先事項として、前向き研究、調和されたデータ、透明性のある報告、標準化された評価、規制調整、および学際的な協力を挙げています。 医療ニュース
