アルツハイマー病患者では活性型メプリンβタンパク質が増加している

ミゲル・エルナンデス・エルチェ大学（UMH）とスペイン国立研究評議会（CSIC）の共同センターである神経科学研究所（IN）の研究者、ハビエル・サエス・バレロ率いるアルツハイマー病と認知症の分子機構改変研究室のチームは、脳脊髄疾患とアルツハイマー病の人々の脳内でタンパク質メプリンβのレベルが上昇していることを特定した。結果は、 アルツハイマー病の研究と治療は、特にこのタンパク質の活性型が増加していることを示しており、疾患の特徴の 1 つであるベータアミロイドに関連するプロセスとの関係の可能性についての新しい証拠を提供しています。

アルツハイマー病は、他の変化の中でも特に、脳内のベータアミロイドの蓄積によって特徴付けられます。このペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) がさまざまな酵素によって処理されるときに生成されます。そのうちの 1 つは BACE1 です。ただし、メプリン β などの他の酵素も β セクレターゼとして作用する可能性があります。

これまでのところ、アルツハイマー病に関連するβ-セクレターゼとして BACE1 に多くの注目が集まっています。私たちの研究は、別のタンパク質であるメプリン-βが存在し、その活性型がこの病気の人の脳と脳脊髄液で増加していることを示しています。」

ハビエル・サエス・バレロ、研究主任研究員

2つの形態のタンパク質

メプリン-β は、さまざまな形態で存在できる酵素です。アルツハイマー病中に何が起こるかを調査するために、研究者らは、アルツハイマー病の未熟でまだ不活性な形態を、成熟した活性型とは別に分析した。

研究チームは、病気のさまざまな段階にある患者の前頭皮質サンプルを研究し、アルツハイマー病ではない人々のサンプルと比較した。サンプルは、脳の病状の進行を説明するために使用されるスケールであるブラーク段階に従って分類されました。

その結果、メプリンβの活性型は、より進行したブラーク病期に相当する疾患のより進行した段階で増加するが、この増加は初期段階では観察されないことが示された。さらに、研究者らは、中期および後期段階で、このタンパク質の生成の指示を含む遺伝子である MEP1B メッセンジャー RNA の増加を検出しました。

研究チームはまた、脳脊髄液サンプルを分析し、アルツハイマー病患者において活性型メプリンβのレベルが上昇していることを検出した。脳脊髄液は腰椎穿刺によって得られ、神経系で発生するプロセスに関連する分子の分析に使用できるため、この発見は特に関連性があります。 「脳脊髄液中の活性型メプリン-βのレベルの増加が発見されたことで、疾患中に起こる変化とメプリンβの関係や、指標としての使用の可能性について新たな疑問が生じました」とハビエル・サエス・バレロは説明する。

βアミロイドとの関係

メプリンβの増加がβアミロイドの蓄積に関連しているかどうかを調べるために、研究チームはβアミロイドの蓄積に関連する病態を発症したトランスジェニックラットの脳脊髄液を分析した。彼らはまた、これらの動物におけるメプリン-βの活性型の増加も観察しました。

次に研究者らは、人工多能性幹細胞 (iPSC) に由来するヒトのニューロンを使用しました。これは、実験室でニューロンを生成し、さまざまな条件に対するニューロンの反応を研究するために使用できます。これらの細胞をベータアミロイドペプチド Aβ42 に曝露すると、研究者らはメプリン β の大幅な増加を観察しました。

「ヒトのニューロンをβアミロイドに曝露すると、メプリンβの増加も見られます。これは、アルツハイマー病の特徴の1つと患者のサンプルで見つかった変化との間の実験的な関連性を提供します」と、この研究の筆頭著者であるセルジオ・エスカミラ氏は説明する。

総合すると、これらの発見は、β-アミロイドの蓄積とメプリン-β レベルの上昇との間に関係がある可能性を示しています。著者らは、このタンパク質がアミロイド前駆体タンパク質（APP）のプロセシングに関連するプロセスに関与している可能性があることを示唆しているが、疾患の指標としてのその潜在的な用途を決定するにはさらなる研究が必要であると述べている。

この研究には、マインツ大学医療センター（ドイツ）、バルセロナ大学、ヨーテボリ大学（スウェーデン）の研究者が参加した。ハビエル・サエス・バレロのチームは、神経変性疾患生物医学研究ネットワークセンター (CIBERNED) およびアリカンテ保健生物医学研究研究所 (ISABIAL) のメンバーでもあります。

この活動は、Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS)、欧州連合の欧州地域開発基金 (FEDER “Investing in your future”)、カルロス 3 世保健研究所の CIBERNED ネットワーク、バレンシア総局の Direccio General de Ciència i Investigació の CIAICO プログラム、科学、イノベーション、大学省、国家機関からの資金提供のおかげで可能になりました。研究とオチョア研究のための厳しいプログラム。