テキサス小児ダンカン神経研究所(ダンカンNRI)とベイラー医科大学が主導する研究により、最近認識された神経発達障害の原因と思われる稀な遺伝子変化が特定された。この発見は、これまで診断されていなかった発達上の課題について家族に潜在的な説明を提供し、将来の治療研究を導く可能性のある生物学的経路を明らかにしました。
この研究は、 アメリカ人類遺伝学ジャーナル同じ稀な変化を抱えた血縁関係のない6人の子供たちについて説明しています。 生殖細胞系BMPR2細胞が成長と発達に必要なシグナルを送るのを助ける遺伝子。子供のうち5人は運動や言語に影響を与える全体的な発達の遅れがあり、4人は自閉症スペクトラム障害と診断され、発作、不安、多動を経験した人もいた。
複数の血縁関係のない子供たちから同じ遺伝的変化を発見することは重要な手がかりとなったが、その変化が脳の発達にどのような影響を与えるかは分からなかった。ショウジョウバエでヒトの変異体を再現することで、それが重要な発達シグナルを過剰に駆動し、神経系に変化を引き起こすことを示すことができました。」
山本晋也博士 対応著者、 ダンカン NRI の主任研究員、ベイラー大学の分子遺伝学、人類遺伝学および神経科学部門の准教授
BMPR2 は細胞の表面で受容体として機能します。通常、シグナル伝達分子が到着すると応答し、慎重にプログラムされた命令を細胞に中継するのに役立ちます。これらのシグナルは、脳の発達を含む体全体で重要な役割を果たす骨形成タンパク質 (BMP) 経路の一部です。
BMPR2 活性を低下させる変化は、肺の血管に影響を与える重篤な状態である肺動脈性肺高血圧症を引き起こすことがすでに知られています。この研究で特定された変異体は、逆の方向に作用します。通常のシグナルが存在しない場合でも、遺伝子の活性を弱めるのではなく、BMPR2受容体を過剰に活性化させます。科学者はこれを機能獲得型と呼んでいます。
研究は、神経発達障害のある子供たちの遺伝データから始まりました。チームも同じことを確認しました 生殖細胞系BMPR2 血縁関係のない6人の子供に変異が発生。少なくとも5例では、この変化は親から受け継いだものではなく、自然発生的に生じた。この変異体は非常にまれであり、子供たちは神経発達上の共通の特徴を共有していたため、研究者らは、変異体が有害かどうかをテストするために、ヒトの神経疾患に関与する遺伝子を研究するための十分に確立されたモデルであるショウジョウバエに注目した。
ハエを運ぶ男 生殖細胞系BMPR2 この変異体は、過剰な BMP シグナル伝達と異常な神経系発達を示しました。この変異体がニューロン内で活性化すると、ハエはシナプスとして知られる接続を過剰に発達させました(写真)。グリアと呼ばれる脳内の支持細胞で活性化すると、シグナル伝達がより強力に増加し、発達に重大な影響を及ぼします。これらの発見は、いくつかの種類の脳細胞がこの状態に寄与している可能性があることを示唆しています。
研究チームはまた、ベイラー医科大学創薬センターで開発された2つの実験化合物をテストした。分離されたハエ組織では、両方の化合物が変異体によって引き起こされる過剰な BMP シグナル伝達を減少させました。この結果は、過活動経路を制御できるという初期の証拠を提供するものであるが、患者に対する治療を検討するにはさらに多くの研究が必要である。
「これらの化合物は研究ツールであり、すぐに臨床使用できる治療法ではありません」と山本氏は述べた。 「しかし、生きたモデルで異常なシグナルを減少させる能力は、最終的にこの経路を安全に標的にできるかどうかを探る出発点を与えてくれます」と、筆頭著者であり、山本博士の研究室の博士研究員であるJung-Wan Mok博士は述べた。
この発見により、科学者の理解が深まりました。 生殖細胞系BMPR2。彼らは、同じ遺伝子の異なる変化が、遺伝子の活性を低下させるか増加させるかに応じて、非常に異なる状態を引き起こす可能性があることを示しています。この区別は、遺伝子診断にとって、また、治療戦略がある場合にはどの治療戦略が適切であるかを決定するために重要です。
研究者らは、この研究には6人の子供だけが含まれており、生物学的メカニズムの調査にはショウジョウバエに頼っていたことを指摘している。この変異体が発達中の人間の脳にどのような影響を与えるかをより深く理解し、過剰なシグナル伝達に対して最も脆弱な脳細胞を特定し、考えられる治療法を評価するには、哺乳類の細胞とモデルを用いた今後の研究が必要となるだろう。
この論文の他の寄稿者には、キャリー L. ウェルチ、ヘイリー A. ドスタリック、ジー タン、アリエル ブラウトバー、マリア デカルト、エリカ T. グレイ、アレハンドロ イグレシアス、スコット D. マクリーン、モーガン ナッター、オリビア ドーハティ、アンバー ベグトラップ、イングリッド M. ウェンツェンセン、ユーフェン シェン、医学部 M. マツーク、医学部ダミアン W. Precision Models の若手、Oguz Kanca、Michael F. Wangler、Hugo J. Bellen、Wendy K. Chung です。著者は、ベイラー医科大学、テキサス小児ダンカン NRI、ボストン小児病院、ハーバード大学医学部、ジョー ディマジオ小児病院、ゴリサノ小児病院、ヴァンダービルト ヘルス、コロンビア大学アービング メディカル センター、および GeneDx の 1 つ以上の機関に所属しています。
この研究は主に、ベイラー医科大学の国立衛生研究所精密医療モデルセンター、ボストン小児病院の知的障害および発達障害研究センター、およびコロンビア大学の自閉症センター オブ エクセレンスによって支援されました。著者らはまた、参加してくれた被災者とその家族に感謝します。
ソース:
テキサス小児病院
参考雑誌:
モク、J.-W.、 他。 (2026年)。 BMPR2 のまれに再発する機能獲得変異は、ヒトとハエに神経発達表現型を引き起こします。 アメリカ人類遺伝学ジャーナル。 DOI: 10.1016/j.ajhg.2026.08.019。